Ölçeğin Ötesinde: Obezitenin Karmaşıklığını Anlamak

Obezite ve fazla kiloluluk, kalori alımı ve harcanması arasındaki enerji dengesizliğinin doğrudan bir sonucu olarak, sağlığı olumsuz etkileyebilecek derecede vücut yağının aşırı veya anormal birikmesiyle karakterize edilen iki yaşam tarzı hastalığıdır [1].

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) ve Amerikan Kalp Derneği (AHA) kılavuzlarına göre, yetişkinlerde fazla kiloluluk tanısı Vücut Kitle İndeksi [BMI (kg/m2), vücut ağırlığı ve boyun karesi arasındaki oran ile konulur.] 25.0-29.9 arasında olduğunda, obezite ise 30'dan büyük veya buna eşit bir BMI ile tanımlanır [2]. Ayrıca obezite üç şiddet düzeyine ayrılmıştır: Sınıf I (Orta), 30.0 ila 34.9 BMI ile karakterize edilir; Sınıf II (Şiddetli), BMI değeri 35.0 ila 39.9 arasında değişen; ve BMI'nın 40'a eşit veya bu değeri aştığı Sınıf III (Çok Şiddetli veya Morbid)

Obezite, dünya çapında yaygınlığı giderek artan küresel bir sağlık sorunu haline gelmiştir ve günümüzde gerçek bir tıbbi yük oluşturmaktadır. Ulusal ve uluslararası araştırmalar, farklı popülasyonlardaki obezite prevalansını düzenli olarak değerlendirmekte ve küresel obezite prevalansının son yıllarda önemli ölçüde arttığını göstermektedir. Hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde obezite oranlarında dramatik bir artışla karşı karşıyayız. Bu eğilim, diğerlerinin yanı sıra yaşam tarzındaki değişiklikler, uygunsuz beslenme rejimleri ve azalan fiziksel aktivite dahil olmak üzere çeşitli faktörlerle ilişkilidir [4].

En son Dünya Obezite Atlası raporu, 2023'te aşırı kilo veya obezitenin dünya çapında yaygınlığının %38 olduğunu ve BMI'nın 25 kg/m2'yi aştığını ortaya koymuştur. Dahası, 2035 yılına ilişkin endişe verici tahminler, küresel obezite yaygınlığının %51'e kadar önemli bir artış göstereceğini ve Güney Pasifik Adaları'nın obezite artışının ön saflarında yer alacağını öngörmektedir. Özellikle 2030 yılına kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkinlerin tahminen %78'inin fazla kilolu veya obez olması beklenmektedir. Amerikan nüfusu 2023 yılına kadar obezite oranında %78'e varan bir artışa maruz kalmıştır [5].

Avrupa'da önümüzdeki 10 yıl içinde obezite prevalansında kritik bir artış beklenirken, Dünya Sağlık Örgütü'ne göre 2022'de yetişkin Avrupa nüfusunun yaklaşık %23'ünün orta ila şiddetli obeziteye sahip olacağı öngörülmektedir

Obezite, aşırı kalorili besin alımına bağlı olarak ilerleyici şekilde gelişen, hormonal ve bağışıklık sistemi bozukluklarına yol açan, yağ dokusunun hafif veya düşük dereceli kronik inflamasyonu (iltihaplanması) olarak kabul edilir. Dolayısıyla obezitenin geliştiği mekanizmalar, aşağıda ayrıntıları verilen çeşitli genetik, çevresel, metabolik, davranışsal ve hormonal faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri kapsamaktadır:

Enerji dengesizliği

Obeziteyi başlatan temel faktör enerji dengesizliği ile ilgilidir. Hareketsiz bir yaşam tarzı ve enerji harcamasını sınırlayan azalmış fiziksel aktivite ile birlikte aşırı kalori alımı, yağ birikimini ve deri altı ve iç organ yağ dokusunun anormal genişlemesini teşvik eder [7].

Genetik faktörler

Genetik yatkınlık, obeziteye yatkınlıkta çok önemli bir rol oynar, ancak yalnızca hastalığın başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunmaz, aynı zamanda genellikle diğer risk faktörleriyle ilişkili bir ko-faktördür. Bazı genetik varyasyonlar ve epigenetik değişiklikler, normal metabolik mekanizmanın fonksiyonunu, lipitlerin (yağların) dönüşümünü ve depolama oranlarını değiştirebilir ve iştah-tokluk ritmini düzensizleştirebilir [2].

Çevresel faktörler

Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin çoğunda küresel modernizasyon ve sosyoekonomik durumun iyileştirilmesi, son birkaç yılda obezite prevalansının sürekli artmasına önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. Yüksek kalorili işlenmiş gıdalara kolay erişim, hareketsiz yaşam tarzları ve azalan fiziksel aktivite, etkilenen popülasyonlarda daha büyük vücut boyutlarına geçişi destekleyen obezojenik (obeziteye neden olan) ortamın temelinde yer almaktadır [8].

Hormonal düzenleme

Hormonlar iştahın, metabolizmanın ve yağ depolamanın düzenlenmesinde önemli ve bütüncül bir rol oynar. Leptin, ghrelin, resistin, visfatin ve adiponektin gibi birçok anahtar hormon yağ dokusundan salınır ve çeşitli mekanizmalar yoluyla enerji dengesi üzerinde sıkı bir kontrol sağlar. Çok sayıda araştırma, hormonal dengesizliklerin aşırı kilo alımına ve obez fenotipe (dış görünüme) doğru ilerlemeye güçlü bir şekilde katkıda bulunduğunu göstermiştir. Resistin, örneğin insüline karşı duyarsızlaşmayı ve büyük miktarlarda salgılandığında aşırı yağ depolanmasını tetikleyen, insülini antagonize eden (etkinliğine karşıtlık eden) bir hormondur. Leptin/adiponektin oranındaki değişiklikler benzer şekilde yağ dokusu bozukluğu ve karakteristik kronik inflamatuvar (iltihaplı) durumunun gelişimi ile ilişkilidir [9].

Yağ inflamasyonu (Yağ iltihabı)

Yağ dokusu artık fazla enerji için bir depo olarak görülmemekte, birçok metabolik süreci düzenleyen aktif bir endokrin (hormonal) organ olarak kabul edilmektedir. Aşırı beslenme ve aşırı enerji yükü altında yağ dokusu kritik moleküler değişikliklere uğrar ve proinflamatuvar (iltihaba öncülük eden) bir fenotipe geçer. Büyümüş ve zarar görmüş adipositler (yağ dokusu), insülin direncini ve metabolik düzenlemenin bozulmasını teşvik eden çok sayıda pro-inflamatuar sitokin (vücutta iltihaba neden olan yapılar) salgılar [10].

İnsülin direnci

Obezite genellikle hücrelerin insülinin etkilerine daha az duyarlı hale geldiği insülin direnciyle ilişkilidir. Kan glukozu (şekeri) seviyelerindeki dalgalanmalar insülin salgılama oranlarını yönetse de, dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin benzer şekilde pankreas β hücresinden insülin salınımını tetiklediği gösterilmiştir. Yağ dokusundaki anormal lipoliz (yağların yıkımı), insülinin kan dolaşımına aşırı salınmasını teşvik eden sürekli bir dislipidemiye (kanda anormal lipit (yağ) düzeyleri) neden olur. Uzun süreli hiperinsülinemi (kanda aşırı insulin hormonu varlığı) ayrıca hedef dokuları insülin sinyallerine daha az duyarlı hale getiren negatif geri bildirimi başlatır. Sonuç olarak, insüline dirençli bireylerde yüksek insülin seviyeleri, yağ depolanmasının artmasına yol açarak kilo alımına ve obeziteye katkıda bulunabilir [11].

Sinir sistemi

Merkezi sinir sistemi (MSS), özellikle hipotalamus, iştahın ve enerji atılımının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Enerji homeostazını (düzenlenmesini) kontrol eden beyin devrelerindeki fonksiyon bozukluğu, yağlanmanın uzamasına ve vücut ağırlığı artışına güçlü bir şekilde katkıda bulunur. Özellikle, nöropeptid Y (NPY), dopamin ve serotonin dahil olmak üzere çeşitli nörotransmiterlerin ve nöropeptidlerin ekspresyonu (oluşturulması) ve/veya aktivitesindeki değişiklikler, aşırı kilolu veya obez bireylerin beslenme davranışını ve enerji harcama oranlarını güçlü bir şekilde etkiler ve değiştirir [12].

Bağırsak miktobiyotası

Sindirim sisteminde yaşayan çeşitli mikroorganizmalarının bir popülasyonunu ifade eden bağırsak mikrobiyotasının yakın zamanda obezite ile ilişkilendirildiği ve türe özgü olduğu kanıtlanmıştır. Fizyolojik olarak sindirim mikrobiyomunun yaşam döngüsü, insan sindiriminden kaçan gıda metabolitlerinin ve kalıntılarının kullanımına dayanır. Sınırsız gıda tüketimi, enterik (barsaklardaki) mikroorganizmaların türleri ve miktarındaki dengesizliği yansıtan bir disbiyozu (barsak florasının bozulması) tetikler, bu da merkezi iştahta ve kalorilerin atılmasında anormal bir artışa, anormal yağ depolamasına ve kalıcı sistemik inflamasyona (iltihaba) yol açar [13].

Obezite bir dizi eşlik eden hastalıkla ilişkilidir; bu da sıklıkla diğer sağlık durumlarıyla birlikte var olduğu anlamına gelir. Yağ dokusu iltihabı, lipit (yağ) metabolizması yetmezliği, artan kan glukozu (kan şekeri) ve yağ asitleri seviyeleri gibi obeziteye bağlı değişikliklerin çoğu, diğer metabolik durumların patogenezine (hastalığın kaynağı ve gelişmesi esnasında vücutta meydana gelen değişiklikler) güçlü bir şekilde katkıda bulunur. Obezitenin bazı dikkate değer eşlik eden hastalıkları şunlardır:

Tip 2 diyabet

Obezite, tip 2 diyabetin (T2DM) gelişimi için önemli bir risk faktörüdür ve küresel olarak artan obezite prevalansı (yaygınlığı), kaçınılmaz olarak giderek artan T2DM vakasıyla ilişkilidir. T2DM, periferik (çevresel) dokuların toksik lipidlerle (yağlarla) aşırı yüklenmesinden, yağ dokusunda düşük dereceli inflamasyondan (iltihaptan) ve düzensiz mikrobiyom-barsak-beyin ekseninden kaynaklanan verimsiz bir insülin etkisinden ve/veya üretiminden kaynaklanan sürekli hiperglisemiyi (kan glukozu (şekeri) düzeylerinin yüksekliği) ifade eder. Obezite bu nedenle T2DM'ye büyük bir katkıda bulunur; burada bozulmuş insülin sinyali, azalmış β hücre kütlesi ve fonksiyonu ve ayrıca lipotoksisite (yağlara bağlı toksik etkiler) T2DM başlangıcını sağlar [14].

Kalp damar hastalıkları

Obezite, yağlanma, yüksek kan basıncı, ateroskleroz (damar tıkanması), yüksek kolesterol düzeyleri ve iltihaplanma gibi faktörlere bağlı olarak kalp hastalığı ve felç riskini artırır. Yağ dokusu ve lipit (yağ) depolarının karakteristik birikimi, tümü kritik kalp ve dolaşım bozukluklarının belirtileri olan koroner kalsifikasyona, endotel disfonksiyonuna, değişen damar daralmalarına ve artan derin ven trombozu ve akciğer embolisine katkıda bulunabilir [15].

Dislipidemi (Kanda anormal lipit (yağ) düzeyleri)

Obezite ve ilişkili yağ dokusu aşırı gelişimi ve yağ dokusu büyümesi, kan dolaşımında dolaşan yağ seviyelerindeki dalgalanmalarla doğrudan ilişkilidir. Hem insülin direnci hem de kronik inflamasyon (iltihap), yağ dokusunda yağ yıkımını ve serbest yağ asitlerinin aşırı salınımını artırır; bu da lipoprotein metabolizmasının düzensizliğine katkıda bulunur; bu da hipertrigliseridemi (kanda trigliserit düzeylerinin yükselmesi), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerinde yükselme ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerinde düşme olarak kendini gösterir [16].

Karaciğer hastalıkları

Metabolizmayı ve vücudun detoksifikasyonunu düzenlemekten sorumlu merkezi bir organ olarak karaciğer, özellikle aşırı kilo ve/veya obezitenin neden olduğu değişikliklere maruz kalır. Aşırı beslenme ve aşırı kalori yüklemesi sırasında, kritik bir karaciğer yağ asidi metabolizması düzensizliği meydana gelir, bu da karaciğer dokusu içinde trigliseritler de dahil olmak üzere reaktif lipitlerin (yağların) anormal şekilde birikmesine neden olur ve böylece alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) ve fibroz gibi hastalıkların gelişmesine katkıda bulunur. Karaciğer lipotoksisitesinin (yağlara bağlı toksisite) bir diğer özelliği, karaciğer insülin duyarlılığında ilerleyici bir kayıpla ilgilidir; bu durum, dengesiz glukoz düzenlenmesine ve aşırı karbonhidratların lipitlere (şekerlerin yağlara) dönüştürüldüğü karaciğer yağ asidi sentezinin artmasına neden olur [17].

Solunum sorunları

Obezite, akciğerlerin ve göğüs duvarının fizyolojisini (işleyişini) olumsuz etkileyerek ciddi akciğer sorunlarına yol açar. Karın bölgesinde yağ dokusunun birikmesi, diyaframın patolojik yer değiştirmesine, solunum kapasitesinin sınırlanmasına ve ardından obstrüktif uyku apnesi, astım ve hipoventilasyon sendromu (çok sığ veya yavaş nefes alma) gibi ilişkili kısıtlamaların gelişmesine bağlı olarak hem statik (durağan) hem de dinamik akciğer hacimlerini değiştirir [18].

Eklem problemleri

Aşırı vücut ağırlığı, ağırlık taşıyan eklemlere ek baskı uygulayarak osteoartrit gibi rahatsızlıklara katkıda bulunur. Dahası, obez bireylerin tipik düşük dereceli kronik inflamatuvar durumu, eklemlerde sürekli bir proinflamatuvar ortamın devam etmesine neden olur ve bu da ilerleyici kıkırdak dejenerasyonuna (hasarına) ve kemik erozyonuna yol açar [19].

Çeşitli kanserler

Obezite; meme, kolon, sindirim sistemi ve endometriyal kanserler de dahil olmak üzere birçok yaygın kanser için doğrudan bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Değişen lipit (yağ) metabolizması ve döngüsü, kronik metaflamasyon, anormal doku matriksi yeniden yapılanması, hormonal dengesizlik, uzamış hiperlipemi (kanda yüksek lipit (yağ) seviyeleri) ve disbiyozis (barsak florasının bozulması) ile karakterize edilen genel obezite ile ilişkili metabolik dengesizlik, çeşitli karsinojenik ve metastatik (kanser yayılım) yolakların başlatılmasına ve ilerlemesine katkıda bulunur [20].

Aşırı kilo ve obezite, öncelikle deri altı ve iç organ yağ dokusu formlarında aşırı yağ birikmesi olarak kendini gösterir. Bununla birlikte, durumun başlangıcı ve ilerlemesi, metabolizmayı düzenleyen bir takım moleküler olaylardan kaynaklanmaktadır.

Lipotoksisite (Lipitlere (yağlara) bağlı tokisite)

Yağların hepatositler (karaciğer hücreleri), miyositler (kas hücreleri) ve pankreatik β hücreleri dahil olmak üzere adipogenik olmayan (yağ kaynaklı olmayan) hücrelerde birikmesi, ciddi hücresel arızalardan ve lipoapoptoz (lipit yağ ilişikili programlanmış hücre ölümü) yoluyla ölümden sorumludur. Diaçilgliserol ve seramidler gibi reaktif lipit ara maddelerinin sürekli üretimi, metabolizma düzenlenmesini yöneten temel yolları kesintiye uğratır. Serbest yağ asitleri ve bunların metabolitleri, karaciğer ve kaslarda insülin sinyalini engelleyebilir, pankreas β-hücreleri tarafından glukozla uyarılan insülin salgılanmasını baskılayabilir, hücre döngüsünün durdurulmasını indükleyebilir ve pro-apoptotik (öncü programlanmış hücre ölümü) yolakları başlatarak genel bir doku yetmezliğine yol açabilir [21].

Oksidatif stres

Yüksek yağlı diyetin kronik tüketimi, yağ asidi oksidasyonunu ve lipit peroksidasyonunu güçlendirerek reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminde önemli bir artışa neden olur ve bu da halihazırda mevcut metaflamasyonu daha da kötüleştirir. Sonuç olarak, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT) ve glutatyon peroksidazdan (GPx) oluşan endojen antioksidan savunmalar tükenmekte ve baskılanmakta, bu da oksidatif strese yol açmaktadır. Temizlenmemiş yüksek ROS seviyeleri, lipitler, proteinler ve DNA gibi hücresel makromolekülleri daha da oksitleyerek hücrelere ve dokulara zarar verir [22].

Mitokondriyel disfonksiyon

Mitokondri, solunum ve oksidatif fosforilasyon yoluyla enerji dönüşümü ve tedariğinden sorumlu, hücrelerin güç merkezleridir. Yüksek kalori alımı sırasında mitokondri aşırı yüklenmesi, sınırlı proton gradyanı dağılımı ve adenin nükleotid yoksunluğu yoluyla süperoksit anyonlarının aşırı üretimini uyararak zararlı bir pro-oksidan ortam yaratır [23]. Yağlanmış hücreler genel olarak bozulmuş biyogenez, hasarlı DNA, yetersiz elektron taşıma zinciri, azalmış membran potansiyeli ve genel olarak tükenmiş oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) ile glukoz ve lipit metabolizmasında ve enerji kullanılabilirliğinde patolojik değişikliklere neden olan mitokondri sayısında azalma sergileme eğilimindedir [24].

Endoplazmik retikulm stresi

Endoplazmik retikulum (ER), lipit (yağ) metabolizması, protein olgunlaşması ve katlanması ve kalsiyum biyoyararlılığından sorumlu çok işlevli bir hücresel organeldir. Yağların aşırı yüklenmesi ve buna bağlı inflamatuvar olaylar sırasında, ER içinde uygunsuz proteinlerin katlanmasının, kesik ve işlevsiz proteinlere yol açmasının doğrudan bir sonucu olan, katlanmamış bir protein tepkisi meydana gelir. Bu uyumsuz katlanmamış protein tepkisi daha sonra kronik inflamatuvar yanıtları sürdüren ve hem yağ hem de yağ olmayan dokularda obezite oluşumunu güçlendiren ve otofajik hücre ölümünün ortaya çıkmasıyla sonuçlanan ER stres kollarının aktivasyonu için bir sinyal iletimi kademesini tetikler [25].

● Obezite ve aşırı kilo, aşırı vücut yağı hipertrofisi (aşırı gelişimi) ile karakterize edilen ve etkilenen bireylerin sağlığını ve yaşamını olumsuz yönde etkileyen iki yaygın metabolik durumdur. Aşırı kilo, 25,0-29,9 arasındaki bir BMI ile tanımlanırken, obezite, 30'a eşit veya daha yüksek bir BMI ile ilişkilidir.

● Obezitenin fizyopatolojisi genetik, çevresel, metabolik, hormonal ve davranışsal faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi içerir. Enerji dengesizliği, hormonal düzensizlik, kontrolsüz yağ dokusu genişlemesi, insülin direnci, sinir sistemi fonksiyon bozukluğu ve bağırsak disbiyozunu içeren mekanizmalar, obezite gelişimine ve ilerlemesine güçlü bir şekilde katkıda bulunur.

● Obezite genellikle tip 2 diyabet, kalp damar ve akciğer hastalıkları, dislipidemi (kanda anormal lipit (yağ) düzeyleri), karaciğer yetmezliği, kas-iskelet sistemi dejenerasyonu (hasarı) ve bazı maligniteleri (kanserleri) içeren ilişkili komorbiditelerin varlığının altını çizer.

● Moleküler düzeyde obezite, aşırı kalori alımının ve adipositlerde (yağ hücrelerinde) ve adipogenik olmayan (yağ hücresi olmayan) hücrelerde anormal lipit (yağ) birikiminin bir sonucu olan lipotoksisiteyi (lipitlere (yağlara) bağlı toksisite), oksidatif stresi, mitokondriyal disfonksiyonu ve endoplazmik retikulum stresini içerir ve hücresel işlev bozukluğuna ve sonuçta ölüme katkıda bulunur.